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治療帕金森病有新法 昔日的運(yùn)藥載體，今朝成了“藥”

日期：2022-09-02 10:17:23   來(lái)源：   點(diǎn)擊：
　　目前臨床上對(duì)帕金森病最常用的治療方法就是多巴胺的替代法。除了藥物治療外，目前科研人員也在探索一些新療法治療帕金森病，如免疫療法、干細(xì)胞治療等。聚乙二醇修飾的二維納米材料也可作為新型的無(wú)藥物制劑，對(duì)帕金森病起到治療作用。
 
　　近日，南開(kāi)大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室薛雪研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院過(guò)程工程研究所馬光輝院士、魏煒研究員團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究，用聚乙二醇（PEG）修飾二維納米材料P-sheet，使其停留在神經(jīng)細(xì)胞表面而不被內(nèi)化，最大程度與神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)合，并通過(guò)調(diào)控細(xì)胞膜上的一種名為酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）的磷脂，引起下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而從根本上抑制神經(jīng)元喪失，有效緩解帕金森病運(yùn)動(dòng)功能障礙。相關(guān)研究論文近日在線發(fā)表于國(guó)際期刊《今日納米》。
 
　　帕金森病傳統(tǒng)療法效果有局限
 
　　目前，我國(guó)有約300萬(wàn)名帕金森病患者，據(jù)世界衛(wèi)生組織專家預(yù)測(cè)，到2030年，我國(guó)帕金森病患者數(shù)量將達(dá)到500萬(wàn)人。目前可用的治療方法只能改善癥狀，但無(wú)法阻止疾病的惡化。
 
　　“腦分泌的多巴胺細(xì)胞減少和腦內(nèi)多巴胺濃度降低是帕金森病的發(fā)病機(jī)制。這會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)震顫、步伐異常、動(dòng)作緩慢等運(yùn)動(dòng)癥狀和抑郁、睡眠障礙、嗅覺(jué)減退、便秘等非運(yùn)動(dòng)癥狀。”中國(guó)帕金森病一站式診療中心暨中國(guó)帕金森病診療培訓(xùn)基地天津市環(huán)湖醫(yī)院中心負(fù)責(zé)人陳蕾主任介紹。
 
　　目前臨床上最常用的治療方法就是多巴胺的替代法，帕金森病患者通過(guò)服用左旋多巴制劑，來(lái)補(bǔ)充腦內(nèi)多巴胺的不足。“左旋多巴是多巴胺的前體物質(zhì)，被細(xì)胞攝取之后可代謝為多巴胺。”薛雪解釋道。服用左旋多巴制劑后，帕金森病患者的癥狀會(huì)得到明顯改善。
 
　　然而補(bǔ)充多巴胺只是治標(biāo)，它不能從根本上阻止神經(jīng)元的損傷，而且隨著帕金森病的進(jìn)程，還可能有引起患者出現(xiàn)“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象”和“劑末現(xiàn)象”等的副作用。
 
　　陳蕾解釋，“開(kāi)”表現(xiàn)為盡管未加用任何相關(guān)治療，患者卻突然活動(dòng)正常，肢體僵硬消失，可以活動(dòng)自如；“關(guān)”則主要表現(xiàn)為帕金森病患者會(huì)突然出現(xiàn)肢體僵直，比如走路時(shí)突然邁不開(kāi)步子，舉步維艱。出現(xiàn)“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象”，帕金森病患者就會(huì)在“開(kāi)”與“關(guān)”之間來(lái)回轉(zhuǎn)換，苦不堪言。
 
　　而“劑末現(xiàn)象”也是帕金森病常見(jiàn)的并發(fā)癥，藥物有效時(shí)間會(huì)逐漸縮短，甚至服藥后藥效只能維持1—2小時(shí)。“它的發(fā)生與左旋多巴制劑使用的劑量和使用時(shí)間有關(guān)系，隨著藥物使用的劑量的增大和時(shí)間的增長(zhǎng)，就會(huì)逐漸出現(xiàn)這種并發(fā)癥。”陳蕾說(shuō)。
 
　　除了藥物治療外，目前科研人員也在探索一些新療法治療帕金森病。
 
　　“目前比較受關(guān)注的是免疫療法。”薛雪解釋，當(dāng)畸形的α-突觸核蛋白聚集，就會(huì)破壞腦細(xì)胞的內(nèi)部運(yùn)作，導(dǎo)致帕金森病等由大腦損傷引發(fā)的認(rèn)知障礙。科研人員通過(guò)針對(duì)α-突觸核蛋白制備疫苗或單克隆抗體對(duì)該病進(jìn)行靶向治療。“但目前免疫療法成本較高，而且脫靶率很高，因此并沒(méi)有達(dá)到對(duì)帕金森病很好的治療效果。”文章第一作者、薛雪研究團(tuán)隊(duì)的黃麗文博士介紹。
 
　　此外，還有科研人員嘗試用干細(xì)胞治療帕金森病。日本京都大學(xué)的研究小組于今年7月30日宣布了世界上首例利用干細(xì)胞治療帕金森病的人體試驗(yàn)。研究人員計(jì)劃將500萬(wàn)個(gè)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）注射到患有帕金森病的病人大腦中，來(lái)自健康捐贈(zèng)者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞將發(fā)展成能夠產(chǎn)生多巴胺的腦細(xì)胞。但是這種療法會(huì)出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)，存在形成畸胎瘤的風(fēng)險(xiǎn)，干細(xì)胞的獲取也存在倫理爭(zhēng)議。
 
　　納米材料為治療帕金森病提供新策略
 
　　在傳統(tǒng)的納米藥物中，納米材料多作為載體的角色出現(xiàn)，這種納米藥物包裝過(guò)程比較繁瑣，不利于實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)。然而納米材料不僅是遞送藥物和基因的良好載體，一些納米材料還表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用。
 
　　“我們想通過(guò)一種比較簡(jiǎn)單方式，即把納米材料本身作為藥物，然后通過(guò)一定的機(jī)制作用于細(xì)胞，從而產(chǎn)生治療作用。”薛雪說(shuō)。
 
　　目前已知，二維納米材料與生物膜相互作用后可形成影響生物膜功能的結(jié)構(gòu)，驅(qū)動(dòng)膜磷脂發(fā)生一系列的變化。在帕金森病中，細(xì)胞的脂質(zhì)代謝是紊亂的。因此，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)希望通過(guò)特異性改變膜磷脂代謝，起到緩解帕金森病的作用。
 
　　而且二維納米材料是薄片狀物質(zhì)，可以直接與細(xì)胞膜進(jìn)行相互作用，進(jìn)而減少用藥過(guò)程中，細(xì)胞的代謝、傳遞和釋放所致的療效損失。
 
　　聯(lián)合團(tuán)隊(duì)成功探索了P-sheet與神經(jīng)細(xì)胞膜的強(qiáng)相互作用，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)，證明了P-sheet可有效緩解帕金森病小鼠的運(yùn)動(dòng)功能障礙。此后，進(jìn)行的病理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，P-sheet對(duì)中腦黑質(zhì)區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元起到了保護(hù)作用。
 
　　這一治療作用被進(jìn)一步證明是P-sheet與PIP2相互作用后產(chǎn)生特異性富集而引起的。黃麗文介紹，P-sheet通過(guò)穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜磷脂PIP2的代謝，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡，最終在體內(nèi)、體外減輕帕金森病的行為和病理癥狀。
 
　　在有效性和安全性方面，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)將這一策略擴(kuò)展到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的臨床上可降解的二維材料P-PLLA-sheet，把這種二維材料也制成片狀，同時(shí)進(jìn)行了相同的聚乙二醇修飾，最終證明這種二維納米材料也可以產(chǎn)生同樣的療效。
 
　　黃麗文表示，這項(xiàng)研究證明，聚乙二醇修飾的二維納米材料可作為一系列新型的無(wú)藥物制劑，對(duì)中腦黑質(zhì)區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元起到非侵入性的治療作用。這項(xiàng)研究還詳細(xì)揭示了P-sheet可選擇性調(diào)節(jié)神經(jīng)退行性疾病相關(guān)膜脂質(zhì)失調(diào)的機(jī)制。這為一系列二維納米材料在與磷脂代謝相關(guān)疾病中的應(yīng)用提供了一種有效的治療策略。
 
　　未來(lái)治療帕金森病還得邁過(guò)這些“坎”
 
　　雖然針對(duì)帕金森病的治療取得了很多進(jìn)展，但還存在一些難題影響疾病的治療效果。
 
　　首先，對(duì)于腦部疾病的治療，血腦屏障都是一道繞不過(guò)的“坎”。“血腦屏障的存在，阻止了絕大部分小分子和大分子的轉(zhuǎn)移，目前已有藥物的血腦屏障穿過(guò)率也不足5%，嚴(yán)重限制了神經(jīng)中樞系統(tǒng)疾病的治療。”薛雪說(shuō)。
 
　　要想解決這個(gè)問(wèn)題，一方面需要增強(qiáng)藥物的靶向性，使藥物可以特異性地作用于腦細(xì)胞。另一方面可以從增加血腦屏障的通過(guò)率入手。
 
　　“在提高特異性和增加血腦屏障通過(guò)率這兩方面納米材料都具有廣闊前景。”薛雪舉例，在我們的研究中，就可以通過(guò)在聚乙二醇鏈上連接上一些可以靶向腦部的分子伴侶或者配體，同時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)納米材料的大小和表面修飾來(lái)增加血腦屏障的通過(guò)率。
 
　　其次，帕金森病患者的個(gè)體癥狀差異大、變化多，其診療尤為復(fù)雜。
 
　　“一項(xiàng)研究表明，在上海這樣的一線城市，帕金森病患者由起病至確診所需時(shí)程的中位時(shí)間為10個(gè)月，在此過(guò)程中誤診率達(dá)23.53%。”陳蕾說(shuō)，帕金森病一旦發(fā)生，疾病會(huì)隨著時(shí)間推移而逐漸加重，且帕金森病在早期的疾病進(jìn)展會(huì)快于后期。
 
　　薛雪表示，目前缺乏對(duì)帕金森病早期精準(zhǔn)診斷的有效手段，這需要先了解帕金森病在早期產(chǎn)生的病理變化，并且把這些變化篩選出來(lái)，有針對(duì)性地研發(fā)早期檢測(cè)探針。納米材料可以成為檢測(cè)探針的有力“候選者”，未來(lái)帕金森病或可以實(shí)現(xiàn)早期診療一體化。
 
(責(zé)編：?jiǎn)虡I(yè)瓊、楊迪)

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